Universitat d'Alacant

El Instituto de Síntesis Orgánica de la Universidad de Alicante ha desarrollado un procedimiento para sintetizar una nueva familia de moléculas aptas para su uso en la prevención o tratamiento de cáncer debido a sus propiedades citotóxicas.

La presente invención hace referencia a los zwitteriónes de ácidos 2-fosfocolina carboxílicos saturados, monoinsaturados, poliinsaturados, y sus derivados farmacéuticamente aceptables, con una estructura como la descrita en la fórmula general (1):
Dónde:

• A = cadena carbonada saturada, monoinsaturada o poliinsaturada, con cualquier tipo de configuración en los dobles enlaces C=C, mono o polihidroxilada en distintas posiciones, o no hidroxilada.

• R = Átomo o grupo de átomos con un peso entre 1 y 200 Dal, y sus derivados farmacéuticamente estables (por ejemplo: sales, hidratos o polimorfos).

El novedoso procedimiento de síntesis para esta familia de compuestos consta de dos pasos de reacción (Esquemas 1 y 2) bajo condiciones de reacción suaves según los cuales se transforma el correspondiente 2-hidroxi derivado de ácido saturado, monoinsaturado, poliinsaturado o sus derivados, en el Zwitterión de ácido 2-fosfocolina carboxílico saturado, monoinsaturado o poliinsaturado o uno de sus derivados:

(i) Generación de un compuesto intermedio de fórmula general (2) mediante la adición del 2-bromoetil diclorofosfato de fórmula (3), o su análogo clorado o yodado, sobre el grupo hidroxilo situado en posición alfa al grupo carbonilo, de un compuesto de fórmula (4) en presencia de un disolvente apolar a temperatura ambiente.

Esquema 1. Generación del compuesto intermedio de fórmula general (2). Tanto en la fórmula (2) como en la (4) A y R tienen los significados dados para el compuesto de fórmula (1).

(ii) Sustitución del átomo de bromo, (cloro o yodo) del compuesto intermedio de fórmula (2) por un grupo trimetilamino y formación de la betaína correspondiente. Para ello, se hace reacción el intermedio del paso anterior (2) con trimetilamina disuelta en un alcohol, en condiciones suaves entre 0ºC y 60ºC durante 1-5 días y posterior tratamiento con una base inorgánica suave.

Esquema 2. Reacción de sustitución para formar la correspondiente betaína del compuesto con fórmula general (1).

Los investigadores de la Universidad de Alicante han observado que la molécula de fórmula general (1) muestra actividad in vitro frente a diferentes tipos de células carcinogénicas, por ejemplo frente a líneas celulares tumorales de: pulmón (de células no pequeñas), páncreas, riñón, sistema nervioso central (SNC), próstata, colon, mama, melanoma, ovario, leucemia linfoblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielógena crónica, mieloma, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma de burkitt, linfoma de células B no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto, mieloma múltiple y leucemia aguda de células T.

Las principales ventajas de esta tecnología son las siguientes:

• La síntesis de estos compuestos se lleva a cabo bajo condiciones de reacción suaves.

• Las condiciones de reacción empleada mejoran la operación sintética a escala mayor y los tiempos de ejecución son más cortos.

• Los productos obtenidos no presentan problemas de solubilidad en agua o ni de toxicidad.

• La serie de moléculas obtenidas presentan actividad preventiva o curativa para una gran variedad de líneas celulares cancerígenas (IC50 hasta 7.06±1.45 µM).

• Los zwitteriónes sintetizados presentan además una menor degradación en el medio biológico, lo que implica un mayor efecto terapéutico, así como una mayor especificidad hacia la bicapa lipídica de las células y su acción sobre ellas.

ASPECTOS INNOVADORES DE LA TECNOLOGÍA

El principal aspecto innovador de la presente tecnología es la invención de una nueva familia de moléculas - zwitteriónes de ácidos-fosfocolina carboxílicos, saturados, monoinsaturados, poliinsaturados y sus derivados de ácido con la estructura general (1) - cuyas características confieren a la molécula una actividad preventiva o curativa en el rango micromolar para una gran variedad de líneas celulares cancerígenas.

Además, la obtención de estas nuevas formulaciones químicas se ha conseguido empleando una ruta sintética sencilla y económica.

Se han sintetizado a escala laboratorio una serie de compuestos con la fórmula general (1).

En una realización especialmente preferente de la invención A es un fragmento de quince átomos de carbono conteniendo un enlace doble C=C entre los carbonos C9-C10 con configuración Z y el grupo R representa un éster etílico COOEt (molécula MCH-811). Se ha estudiado la actividad antitumoral midiendo in vitro el índice IC50 de diferentes líneas celulares tumorales humanas (páncreas, linfoma, pulmón, riñón, etc.).

La presente invención se enmarca tanto en el campo de la química farmacéutica como en el de la medicina, de forma más específica se refiere a compuestos útiles como agentes citotóxicos.

Los compuestos de fórmula (1) y sus derivados farmacéuticamente aceptables como sales, hidratos o polimorfos, pueden ser usados como especies activas frente a diferentes tipos de células carcinogénicas, preferentemente en la prevención y/o tratamiento de cánceres tales como los mencionados en la descripción técnica.

Se buscan empresas interesadas en adquirir esta tecnología para su explotación comercial mediante:

• Acuerdos de licencia de la patente.

• Cooperación técnica (proyectos de I+D) para desarrollar nuevas moléculas, nuevas aplicaciones, llevar a cabo el escalado industrial, adaptación a necesidades específicas de las empresas, etc.

• Etc.

Esta tecnología se encuentra protegida mediante solicitud de patente.

• Título de la patente: “Compuestos zwitteriónicos de ácidos 2-fosfocolina carboxílicos y su uso como agentes citotóxicos”.

• Número de solicitud: P201830802

• Fecha de solicitud: 02/08/2018

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