Universidad de Alicante

En la presente invención se ha comprobado como la duloxetina proporciona una protección in vivo de la retina en un modelo experimental de ratón que imita la retinosis pigmentaria en humanos (rd10), siendo capaz de mejorar tanto la funcionalidad (véase Figura 1), como la estructura de la retina (véase Figura 2), y también de reducir los marcadores inflamatorios (véase Figura 3).

Figura 1: Curvas de estímulo-respuesta de los fotorreceptores (onda b) medido mediante electrorretinogramas (ERG) escotópicos de ratones rd10 tratados con vehículo (control, 5 animales) o con 10 mg/kg de duloxetina (7 animales).

La duloxetina se puede utilizar sola o como parte de una composición farmacéutica. Además, puede comprender algún portador o excipiente que ayude a la absorción, a la estabilización, a la fabricación, a mantener unidos el resto de ingredientes, o para darle consistencia, forma, sabor o cualquier otra característica funcional específica, entre otras.

Este compuesto o composición farmacéutica puede administrarse por vía ocular, oral, rectal, nasal, tópica, subcutánea, intradérmica, intramuscular, intracraneal, intravenosa o intraperitoneal, aunque, preferentemente, se administra como una solución en forma de colirio, o como una inyección por vía intraocular, intravítrea, subconjuntival, retrobulbar o cualquier otra. Además, la administración también puede llevarse a cabo en forma de implante ocular que comprenda la composición farmacéutica, y puede estar hecho de un material poroso, no poroso o gelatinoso, que puede incluir membranas o fibras.

Se ha estudiado el efecto neuroprotector de la duloxetina sobre la degeneración de la retina en un modelo animal de retinosis pigmentaria autosómica recesiva (ratón rd10). Se trata de un modelo en el que la degeneración muestra una progresión más lenta que otros modelos (las células fotorreceptoras en el ratón rd10 se pierden en un período de semanas, en lugar de días: la pérdida de fotorreceptores comienza aproximadamente a las dos semanas de edad, con un pico de muerte el día 25 posnatal). Por tanto, el modelo rd10 es el más adecuado para experimentar nuevas terapias para el tratamiento la retinosis pigmentaria.

La duloxetina se administró a una dosis de 10 mg/kg, por vía intraperitoneal, una vez al día, desde el día 18 posnatal (P18; inicio del estado degenerativo de las células de la retina) hasta el día 25 posnatal (P25; estado degenerativo intermedio-avanzado).

Se analizaron las curvas estímulo-respuesta mediante electrorretinografía (ERG) en ratones rd10 tratados con vehículo (control) y con duloxetina a 10 mg/kg, desde el día 18 al día 25 posnatal. Como se detalla en la Figura 1, los valores medios de la onda b escotópica fueron más altos en los ratones rd10 tratados con duloxetina. La mayor amplitud de la curva estímulo-respuesta ERG en los ratones rd10 tratados con duloxetina respecto a los tratados con el vehículo indica una mejora estadísticamente significativa en la respuesta funcional de la retina.

También se midió el espesor de la retina mediante tomografía de coherencia óptica (OCT) a tres distancias del nervio óptico. Como se detalla en la Figura 2, el grosor de la retina fue significativamente mayor en los ratones rd10 tratados con duloxetina. Este efecto se observó en las tres distancias.

Finalmente, se analizó la expresión de proteínas relacionadas con la inflamación. El estado inflamatorio en la retina puede evaluarse estudiando la expresión de proteínas asociadas a la inflamación (CD11b, CD11c, CD169 y el complejo mayor de histocompatibilidad -MHC- de clase II) en la superficie celular. Como se detalla en la Figura 3, los ratones rd10 tratados con duloxetina mostraron una menor expresión de los marcadores asociados a la inflamación CD169 y MHC de clase II.

Por consiguiente, esta invención se encuentra en un estado de madurez tecnológica (Technology Readiness Level) correspondiente a TRL=3 (prueba de concepto experimental).

Este desarrollo todavía se encuentra en una fase de investigación biológica fundamental en un modelo animal específico (fase preclínica temprana).