University of Alicante

caracterizado por la coordinación de fosforamidito quiral (a) y de sal de plata catiónica (b); donde R6 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (C1-C6), un arilo (C5-C14) o un arilalquilo; R7 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende un alquilo (C1-C6), arilo (C5-C14) o arilalquilo; R8 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo que comprende alquilo (C1-C6), alcoxialquilo, (dialquilamino)alquilo (C1-C6) o arilo; X se selecciona de la lista que comprende fluoruro, acetato, perclorato, trifluorometanosulfonato, tetrafluoroborato, nitrato, hexafluorofosfato o hexafluoroantimoniato; y (---) representa un enlace que puede existir o no. También se ha desarrollado y optimizado el procedimiento para preparar el complejo metálico quiral que presenta la fórmula general B:


caracterizado por la coordinación de dos equivalentes del fosforamidito quiral (a) y un equivalente de sal de plata catiónica (b); donde R6 a R8 y X se han descrito anteriormente.

Estos complejos (A y B) se preparan poniendo en contacto uno o dos equivalentes, respectivamente, de fosforamidito quiral (a), con un equivalente de sal de plata catiónica (b) en presencia de un disolvente orgánico, ausencia de luz y a temperatura ambiente.

También se ha optimizado la reacción 1,3-dipolar enantioselectiva de iluros de azometino derivados de iminoésteres (V) con sistemas acrílicos (VI) catalizada por cantidades subestequiométricas de los citados complejos de plata quirales




donde R2 es un alquilo (C1-C6), R3 es un alquilo (C1-C6) o arilalquilo, R4 es un radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi, alquilamino, arilamino o dialquilamino, y R5 es heteroarilo. Se obtiene así una serie de intermedios y productos finales que comparten las fórmulas generales (I) ó (II) siguientes:


donde los radicales R1 a R5 pueden ser: R1 un hidrógeno o un aroílo, R2 un hidrógeno o un alquilo (C1-C6), R3 un alquilo (C1-C6) o arilalquilo, R4 un radical que se selecciona de la lista que comprende hidroxi, alcoxi, alquilamino, arilamino o dialquilamino, y R5 un heteroarilo.

Los compuestos antivirales derivados de prolina enriquecidos enantioméricamente, presentan una fórmula general (I) ó (II) donde R1 es aroílo, R2 es hidrógeno, R3 es alquilo (C1-C6) o arilalquilo, R4 es hidroxi, alquilamino, arilamino o dialquilamino, y R5 es heteroarilo.

El grupo aroílo de los compuestos antivirales es de crucial importancia en la actividad inhibidora del virus de la hepatitis C, ya que es la parte de la molécula que facilita la permeabilidad a través de las membranas celulares.

También se ha desarrollado un compuesto de fórmula general C:



donde R2 es un alquilo (C1-C6), R3 es un alquilo (C1-C6) o arilalquilo, R4 es un radical que se selecciona de la lista que comprende alcoxi, alquilamino, arilamino o dialquilamino, y R5 es heteroarilo.

Las configuraciones absolutas de C son las siguientes: C(I)=(2S,4S,5R) y C(II)=(2R,4R,5S):



A partir de C, se ha sintetizado un compuesto de fórmula general D:




donde R1 es aroílo y de R2 a R5 como se ha descrito anteriormente.

Las configuraciones absolutas de D son las siguientes: D(I)=(2S,4S,5R) y D(II)=(2R,4R,5S): Finalmente, se ha preparado un compuesto de fórmula general E a partir de D:


Finalmente, se ha preparado un compuesto de fórmula general E a partir de D:
 




donde R1 es aroílo, y R3 y R5 como se han descrito anteriormente.

Las configuraciones absolutas de E son las siguientes: E(I)=(2S,4S,5R) y E(II)=(2R,4R,5S):

PRINCIPALES VENTAJAS:

· Se consiguen procesos altamente enantioselectivos (elevado exceso enantiomérico).

· El producto obtenido presenta una conversión muy elevada.

· Procedimiento muy efectivo.

ASPECTOS INNOVADORES

Es la única metodología capaz de obtener con muy elevados excesos enantioméricos estos compuestos. Normalmente, para aislar cada enantiómero por separado, se recurre a la técnica de HPLC quiral semi-preparativa o a la resolución del racemato empleando el ácido fosfórico derivado del 1,1·-binaft- 2,2·-ol y otras técnicas adicionales.

Tras múltiples ensayos, se ha optimizado el proceso a nivel laboratorio, obteniendo:

· Purezas superiores al 97%.

· Rendimientos superiores al 70%.

· Relaciones enantioméricas, como mínimo 94:6

Respecto a su aplicación industrial, el Departamento de Química Orgánica dispone de una planta piloto totalmente equipada para su escalado a nivel preindustrial e industrial (desde el rango de los miligramos hasta lotes multikilo).

Las instalaciones cubren todo el proceso de desarrollo (producción con reactores de hasta 300 litros de capacidad, secado, tratamiento físico, almacenaje, control de proceso y análisis). Están certificadas bajo la norma ISO 9001, respetan las cGMPs (current Good Manufacturing Procedures) y trabajan en condiciones de perfecta trazabilidad

FARMACÉUTICO: representa un terapia muy esperanzadora en la lucha contra el virus que causa la hepatitis C. Su eficacia se ha comprobado en ratones: IC50= 0.3-0.5 ·M, (e incluso menores si se tienen en cuenta los últimos resultados publicados).

El grupo de investigación busca empresas interesadas en adquirir la tecnología para su explotación comercial. Para ello, está dispuesto a firmar cualquiera de las diferentes formas de transferencia de tecnología (licencia de la patente, cesión, etc.).

La tecnología se encuentra protegida bajo patente:

· Número de patente internacional: WO2009/121989 A1

· Fecha de publicación internacional: 08.10.2009